Antígeno e Anticorpo

Usaremos este vídeo com uma introdução ao assunto abordado.

ANTÍGENO

Antígeno (Ag) é toda uma estrutura que causa uma resposta imunológica. É toda estrutura que possa causar danos ao hospedeiro.

Ø Vírus;

Ø Bactérias;

Ø Fungos;

Ø Protozoários;

Ø Verminoses;

Ø Substâncias Químicas (perfumes, giz, roupas...) 

Seguindo o ABBAS (Imunologia Celular e Molecular - 7ª Ed. 2012), antígeno pode ser definido como estruturas que geram uma resposta contra eles pelo sistema imune. 

 Epitopo ou determinante antigênico é a menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune. É a área da molécula do antígeno que se liga aos receptores celulares e aos anticorpos. É o sítio de ligação específico que é reconhecido por um anticorpo ou por um receptor de superfície de um linfócito T (TCR).

Cada antígeno pode conter um ou mais epitopos, sendo iguais ou diferentes. A presença de diferentes epitopos na superfície do antígeno pode desencadear uma produção de anticorpos com diferentes especificidades e a ativação policlonal de linfócitos T. Isso geralmente não acontece, porque somente uns poucos epitopos podem ativar a resposta imune. Essa supremacia de um determinado epitopo é chamada imunodominância, e esse determinante antigênico com maior reatividade recebe a denominação de grupo imunodominante.

 A imunodominância se deve ao fato de o grupo imunodominante estar localizado numa área exposta do antígeno, favorecendo um "bom encaixe", numa ligação tipo "chave-fechadura" que ocorre entre o epitopo e TCR ou entre epitopo e anticorpo. Um "bom encaixe" entre o determinante antigênico e o sítio de ligação do anticorpo ou do TCR depende de forças atrativas intermoleculares. Essas forças atrativas devem ser maiores que as repulsivas. A capacidade do grupo imunodominante formar uma ligação estável com o anticorpo ou com o TCR pode ser reversível se houver desequilíbrio entre as forças atrativas e repulsivas. A estabilidade do complexo antígeno-anticorpo ou antígeno-TCR depende da proximidade da ligação e está condicionada às ligações químicas existentes.

No caso de um distúrbio auto-imune, as reações iniciadas contra um antígeno próprio podem lesar tecidos, resultando na liberação e alterações teciduais, ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos, exacerbando a doença. É o fenômeno da propagação do epitopo, capaz de explicar por que, uma vez desenvolvida, uma doença auto-imune tende a ser crônica, e muitas vezes, progressiva.

ORIGEM DOS ANTIGENOS

Antígenos podem ser classificados de acordo com sua origem:

Ø Antígenos exógenos

Antígenos exógenos são antígenos que entrou no corpo de fora, por exemplo, inalação, ingestão ou injeção. Estes antígenos são levados para as células apresentadoras de antígenos mediante endocitose o fagocitose (APCs) e transformado em fragmentos

Ø Antígenos particulados

Antígenos particulados são representados por determinantes antigênicos que fazem parte da estrutura de células, bactéria, fungos e vírus; estão, portanto, fixos aos mesmos.

Ø Antígenos endógenos

Antígenos endógenos são aqueles antígenos que foram gerados dentro de uma célula, como resultado do metabolismo,celular normal, ou devido a infecções, bacteriana ou viral intracelular.

Ø Imunogenicidade

É a capacidade de induzir e reagir a uma resposta imunológica detectável.

Requisitos para imunogenicidade:

1°- Ser extranho (no self).
2°- Ter auto peso molecular.
3°- Ter complexidade química.

4°- Ter capacidade de ser degradada.

Ø Antigenicidade

Antigenicidade é a substância com capacidade de atuar como um antígeno, estimulando a formação de anticorpos.

Ø Reação Cruzada

Termo empregado quando um anticorpo induzido especificamente para um antígeno A é capaz de reconhecer um antígeno B contra o qual este não foi específicamente gerado, mas que por apresentar estruturas antigenicamente análogas mimetizando o antígeno que evocou a resposta. É importante ressaltar que a resposta imune adaptativa tem como característica primordial a especificidade. Entretanto, em algumas situações, a reação cruzada pode ser interpretada como benéfica (ex. proteção alcançada com a vacinação contra um dado microorganismo e contra outro antigenicamente relacionado: vacina contra gripe , proteção contra diferentes cepas do vírus da gripe não contidas na vacina; BCG, proteção contra M. tuberculose e M. leprae; etc.). Laboratorialmente, a reação cruzada pode determinar um resultado falso positivo. LB e LT Começaremos esse tema com essa bela canção chamada "Paratodos" interpretada por Chico Buarque, que faz alusão a uma árvore genealógica, e contra uma trajetória de vida. Podemos comparar a origem dos Linfócitos B e T, que após produzidos por células progenitoras, seguem rumos diferentes no organismo. Origem Os linfócitos B se originam de células-tronco pluripotentes da medula óssea, que dão origem às células progenitoras mielóides e linfóides. Os progenitores linfóides, por sua vez, dão origem aos linfócitos B, T e células NK. Os linfócitos B são inicialmente produzidos no saco vitelino, posteriormente, durante a vida fetal, no fígado e finalmente na medula óssea. Na medula óssea a seqüência de rearranjos das imunoglobulinas e as alterações fenotípicas ocorrem durante a ontogenia das células B, de maneira análoga às células T do timo. As células que vão diferenciar-se em linfócitos B (LB) permanecem na medula óssea durante seu processo de maturação ao contrário dos LT que migram para o timo. Após a maturação as células B deixam a medula e caem na circulação, migrando para os órgãos linfóides secundários (Figura 1). Os LB, diferentemente dos LT que dependem da apresentação de peptídeos pelo MHC, são capazes de reconhecer antígenos solúveis na sua forma nativa. As moléculas responsáveis pelo reconhecimento de antígenos nos LB são as imunoglobulinas de membrana IgM e IgD. O complexo do receptor de células B (BCR) inclui, além da imunoglobulina de membrana, duas cadeias peptídicas, denominadas Iga (CD79a) e Igb (CD79b), que se associam de modo não covalente, e têm função de dar início à sinalização intracelular após o encontro com o antígeno.  Esse vídeo explicativo vai ajudar vocês a elucidar esta questão. Características das imunoglobulinas Cada molécula de imunoglobulina é constituída por duas cadeias pesadas e duas cadeias leves ligadas por pontes dissulfeto (Figura 2). Os genes das cadeias pesadas se situam no cromossomo 14 e os das cadeias leve k (kappa) e l (lambda) nos cromossomos 2 e 22, respectivamente. Existem cinco tipos diferentes de cadeias pesadas denominadas a, g, d, e e m, que definem as classes de imunoglobulina IgA, IgG, IgD, IgE e IgM, respectivamente. A especificidade de ligação ao antígeno é definida pela porção variável (Fab) da molécula, constituída pela união das regiões variáveis da cadeia pesada e cadeia leve que constituem a imunoglobulina. As propriedades características da classe dependem da porção constante da cadeia pesada (Tabela 1). Organização dos genes das imunoglobulinas Cada cadeia de imunoglobulina, tanto leve quanto pesada, é formada a partir de segmentos gênicos que se rearranjam em uma seqüência específica para constituir a cadeia completa (Figura 3). A porção variável da cadeia pesada das imunoglobulinas é codificada pelos segmentos VH, DH e JH. Há mais de 50 genes VH, cerca de 25 DH e 6 JH dispostos seqüencialmente no cromossomo, seguidos das regiões constantes Cm, Cd, Cg3, Cg1, Ca1, Cg4, Cg2, Ce1 e Ca2. Nas cadeias leves os segmentos são: Vk (~35) e Jk (5) e um só segmento Ck no cromossomo 2 e Vl (~30) seguido de quatro conjuntos JlCl no cromossomo 22. Maturação dos linfócitos B A maturação dos linfócitos B tem início a partir das células pró-B que expressam na superfície as moléculas CD19 e CD10, que são restritas aos LB. Nesse estágio a célula inicia a expressão do gene desoxinucleotidiltransferase terminal, TdT, e dos genes ativadores da recombinação, RAG1 e RAG2 que comandam a recombinação gênica necessária para a produção de imunoglobulinas. A montagem da cadeia pesada se inicia com a combinação aleatória de um segmento D e um J que a seguir se unem a um segmento V, definindo a especificidade de reconhecimento do anticorpo que será formado, independentemente da porção constante que fará parte da cadeia completa (Figura 3). A cadeia pesada é a primeira a sofrer rearranjo e a célula, capaz de produzir uma cadeia pesada m no citoplasma, é denominada pré-B. A cadeia m se associa a uma cadeia invariável e é expressa na superfície como um pré-BCR, juntamente com as moléculas assessórias Iga e Igb. Em seguida ocorre o rearranjo da cadeia leve kappa e, na falha desta, da cadeia lambda. Cada LB apresenta, portanto, um único tipo de cadeia leve associado à cadeia pesada. O sucesso na expressão de uma IgM completa na superfície do LB leva à progressão da maturação com subseqüente produção de IgD de membrana por splicing alternativo a partir do pré-RNA mensageiro que contém as diferentes porções constantes.  ANTICORPO Anticorpo (Ac) São glicoproteínas solúveis produzidas por linfócitos B e células plasmáticas após a estimulação de uma macrocélula, isto é, um antígeno. Tem a capacidade de se ligar a um antígeno e pertencem a um grupo de grandes polipeptídeos chamados imunoglobulinas (separação eletroforética). É uma molécula com uma forma semelhante a  letra Y.                                          Cadeia leve: Região Variável Cadeia pesada: Região Constante O anticorpo tem a função de se ligar a uma célula apresentadora de antígeno e o leva para uma célula T. Tem a função de reconhecer e combater o antígeno. Estruturas: 1) Monômero 2) Dímero 3) Pentâmero

 ESTRUTURA BÁSICA DAS IMUNOGLOBULINAS

Embora diferentes imunoglobulinas possam ser diferentes estruturalmente, elas são todas construidas a partir das mesmas unidades básicas.

Vai aqui um vídeo explicativo que vai ajudar você a entender melhor essa questão. 

A. Cadeias leves e Pesadas 
Todas as imunoglobulinas têm uma estrutura de quatro cadeias como unidade básica. Elas são compostas de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas.

B. Pontes dissulfeto

1. Pontes dissulfeto intercadeia – As cadeias pesada e leve e as duas cadeias pesadas são mantidas juntas por pontes dissulfeto intercadeia e por interações não covalentes. O número de pontes dissulfeto varia entre as diferentes moléculas de imunoglobulinas.
2. Pontes dissulfeto intracadeia – Dentro de cada uma das cadeias polipeptídicas há também pontes dissulfeto intracadeia.

C. Regiões Variáveis (V) e Constantes (C)
Depois que as sequências de aminoácidos de muitas cadeias pesadas e leves diferentes foram comparadas, ficou claro que ambas as cadeias pesadas e leves poderiam ser divididas em duas regiões baseando-se na variabilidade da seqüência de aminoácidos. Elas são:

1. Cadeia leve - V_L (110 aminoácidos) e C_L (110 aminoácidos)
2. Cadeia Pesada - V_H (110 aminoácidos) e C_H (330-440 aminoácidos)

D. Região da dobradiça 
Esta é a região com a qual os braços da molécula de anticorpo formam um Y. É chamada de região da dobradiça porque há uma flexibilidade na molécula nesse ponto.

E. Domínios
Imagens tridimensionais da molécula de imunoglobulina mostram que ela não é reta. Ao contrário, ela é dobrada em regiões globulares, cada uma das quais contém uma ponte dissulfeto intracadeia. Essas regiões são chamadas domínios.

1. Domínios de Cadeia Leve - V_L e C_L
2. Domínios de Cadeia Pesada - V_H, C_H1 - C_H3 (ou C_H4)

F. Oligosacarídeos
Carboidratos são acoplados ao domínio C_H2 na maioria das imunoglobulinas. Entretanto, em alguns casos carboidratos podem também ser acoplados em outros locais.

Os termos Anticorpo e Imunoglobulina (Ig) são frequentemente usados com o mesmo significado.

Classes de Anticorpos

São cinco séries de anticorpos:

Ø Imunoglobulina tipo A (IgA) - Dímero

Ø Imunoglobulina tipo D (IgD) - Monômero

Ø Imunoglobulina tipo G (IgG) - Monômero

Ø Imunoglobulina tipo E (IgE) - Monômero

Ø Imunoglobulina tipo M (IgM) - Pentâmero

Os anticorpos apresentam uma gama de funções e uso, tanto biológicas quanto clínicas.

Na defesa do hospedeiro:

F Marcação de organismos infectivos;

F Recrutamento do hospedeiro, de mecanismos efetores de destruição;

F Neutralização de toxinas;

F Remoção de antígenos estranhos da circulação sanguínea. 

Na medicina Clínica:

F Níveis de anticorpos específicos antipatógenos usados em diagnósticos (monitoramento de uma doença);

F Conjunto de anticorpos administrados passivamente para a terapia (proteção do hospedeiro).

Laboratório Científico:

Os anticorpos são usados em grande escala de aplicações de diagnósticos e pesquisas.

Tipos:

Ø IgM: 



É a Infantaria do nosso organismo. É a primeira força a ser lançada no combate às invasões sofridas pelo nosso organismo. Para entender esta co-relação e facilitar nossa " decoreba" leia o que é uma infantaria: "A Infantaria é a mais antiga arma do Exército e geralmente dotada dos maiores efetivos, formada por soldados que podem combater em todos os tipos de terreno e sob quaisquer condições meteorológicas, podendo utilizar variados meios de transporte para serem levados à frente de combate. Sua principal missão é conquistar e manter o terreno, aproveitando a capacidade de progredir em pequenas frações, de difícil detecção e grande mobilidade".

● É o primeiro Ac produzido.

● Cerca de 10% do conjunto de imunoglobulinas.

● Plasmócitos.

● Início baixa afinidade.

● Região constante reage complemento.

Expressa na superfície das células B. Elimina patógenos nos estágios iniciais da imunidade mediada pelas células B antes que haja IgG suficiente (ativação do sistema de complemento).

Resposta primária

Como primeira linha de defesa, o corpo desencadeia a resposta imune primária quando um antígeno nocivo é detectado. Esse organismo pode ser uma molécula ou substância que, quando entra no corpo humano, provoca a produção de anticorpos pelo sistema imunológico. Essas defesas, em seguida, tentam matar ou neutralizar o invasor identificado como um organismo externo ou perigoso. Depois que é atacado, o corpo passa por um período de retardamento de 10 dias a quatro semanas, até que a produção dos anticorpos é iniciada.

Resposta primária II

Durante a fase de retardamento, os linfócitos B se preparam para se dividir e iniciar a produção das defesas do corpo, especificamente criadas para destruir os antígenos nocivos. A quantidade de anticorpos que é liberada na corrente sanguínea é igual à dos organismos invasores, e esse número vai diminuindo lentamente quando os antígenos não estão mais presentes no corpo humano. Na medida em que a resposta imune primária progride, a qualidade dos anticorpos melhora.

O anticorpo dura no organismo aproximadamente 48h. Após este tempo, migra para os tecidos dos órgão do trato respiratório, gastrointestinais... para efetuar a proteção destes.

O pentâmero faz o maior numero de ligações covalentes nos antígenos (até 10 ligações). Em uma infecção, ele é o primeiro a ser lançado para combater.

INDICA UMA INFECÇÃO RECENTE!!!

Ø IgA:

● Linfonodos, baço, medula óssea.

● Linfonodos mucosas.

● Cerca de 15% a 20% das imunoglobulinas do soro humano.

● Parte direcionada contra microorganismos que colonizam mucosas. 

Encontrado em áreas de mucosas, como os intestinos, trato respiratório e trato urogenital, prevenindo sua colonização por patógenos. É passado para o neonato via aleitamento.

Sabendo que esta Ig é passada para o neonato pelo aleitamento materno, pegamos esse "gancho" para facilitar nossa "decoreba" e chamaremos o IgA de IgAleitamento Materno. Tenha a certeza de que isso vai grudar em você igual ao cheiro do perfume enjoado daquela mulher que estava do seu lado na viagem do ônibus que gruda na sua roupa.

Ø IgE:

Participa recrutando os neutrófilos.

● Ativação de mastócitos.

● Apesar de escasso no soro humano, é encontrada na membrana de basófilos.

● Atividades inflamatórias

● Defesa contra vermes e parasitas.

● Alérgenos.

Se liga a alérgenos e ativam os mastócitos. São responsáveis pela liberação de histamina e basófilos (reação de hipersensibilidade Inata = alergia). Também protege contra parasitas helmintos.

Sabemos que os Eosinófilos estão intimamente ligados ao combate de crises alérgicas e/ou vermes intestinais. Para facilitar nossa "decoreba" podemos chamar o IgE de IgEosinófilo. Pronto, isso nunca mais vai sair da sua cabeça, como música chata que só fica repetindo o refrão na sua cabeça.! 

Ø IgD:

● Menos de 1% das imunoglobulinas do soro, mas está presente em grande quantidade na membrana de muitas células B circulantes.

● Função imprecisa, mas pode ter um papel na diferenciação de linfócitos estimulados antigenicamente.

Funciona principalmente como uma receptora de antígeno nas células B. Suas funções são menos definidas do que as dos outros isotérmicos.

É como aquele cara que vive de fazer "bico". Um faz tudo. Não tem uma função definida, mas acredite, ele está lá!

Ø IgG:

● Está igualmente distribuída nos compartimentos extracelulares e é a unica que atravessa a placenta.

● É o anticorpo principal nas respostas imunes secundárias e a classe antitoxinas.

Participa da opsonização; ativação do sistema de complemento (inflamação e fagocitose); citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo; Inibição por feedback das células B. Além de ser o único tipo de Ig que ultrapassa a barreira placentária.

Resposta secundária

A resposta imune secundária ocorre depois que um antígeno, que já havia invadido o corpo, ataca novamente. No entanto, o ataque precisa ser feito pelo mesmo vírus ou bactérias que sejam exatamente do mesmo tipo do anterior, como por exemplo, quando um indivíduo é reinfectado pela mesma gripe. Assim que o organismo é considerado uma ameaça maior, a quantidade de anticorpos, criados especificamente pelo corpo para esse tipo de vírus da gripe durante a primeira infecção, aumenta sem que seja necessário esperar o período de retardamento.

Resposta secundária II

Depois que o antígeno é completamente exterminado mais uma vez, os níveis de anticorpos diminuem ainda mais que na primeira resposta. Apenas os mais dominantes sobrevivem, porém, eles mantêm na memória o tipo do vírus para agirem novamente, caso ocorra uma nova infecção.

É a lembrança daquilo que passou. É como se enviasse mensagens para os microorganismos dizendo: -" Eu sei o que vocês fizeram no verão passado"...É a memória imunológica, provando que o organismo está mais forte e que agora aprendeu a se defender. 

MARCADOR DE INFECÇÃO ANTIGA!!!