REAÇÕES
DE HIPERSENSIBILIDADE
As
reações de hipersensibilidade constituem mecanismos
imunológicos que, ao mesmo tempo, são promotores de
defesa e de destruição tecidual. Quando o antígeno
(o elemento estranho) é combatido pelo anticorpo ou pela
célula diretamente, surgem reações teciduais que
podem variar de um simples prurido (coceira) até destruição
completa, com necrose; essas reações são ditas
"reações de hipersensibilidade".
É o organismo partindo para ignorância para destruir aquilo que ele entende como um agente agressor à ele. Uma resposta exagerada ao contato do antígeno.
Os
vários tipos de hipersensibilidade podem ser classificados
segundo a forma de reação imunológica:
1.
Hipersensibilidade do tipo I - os anticorpos reagem rápida
e imediatamente à presença do antígeno; essa
reação provoca a ativação dos mastócitos,
com liberação da histamina e de outras enzimas
vasoativas, provocando vasodilatação e exsudação;
são reconhecidas duas formas de hipersensibilidade do tipo I:
a imediata, cerca de 15 a 30 minutos após o contato com o
antígeno, em que vemos as alterações
anteriormente citadas, e a tardia, observada 6 a 8 horas após
o contato com o antígeno, sendo caracterizada pela exsudação
celular, principalmente de basófilos, eosinófilos,
monócitos etc. O choque
anafilático é
um exemplo de hipersensibilidade do tipo I imediata.
O
mecanismo da reação envolve produção
preferencial de IgE, em resposta a certos antígenos
(alergenos). IgE tem muito elevada afinidade por seu receptor em
mastócitos e basófilos. Uma exposição
subsequente ao mesmo alergeno faz reação cruzada com
IgE ligado a células e dispara a liberação de
várias substâncias farmacologicamente ativas (figura 1).
Ligação cruzada do receptor Fc de IgE é
importante para a estimulação de mastócitos. A
degranulação de mastócitos é precedida
pelo aumento do influxo de Ca++, que é um processo crucial;
ionóforos que aumentam Ca++ citoplasmático também
promovem degranulação, enquanto agentes que depletam
Ca++ citoplasmático suprimem degranulação.
Os
agentes liberados dos mastócitos e seus efeitos estão
listados na Tabela 1. Mastócitos podem ser iniciados por
outros estímulos tais como exercício, stress emocional,
agentes químicos (ex. meio de revelação
fotográfica, ionóforos de cálcio, codeína,
etc.), anafilotoxinass (ex. C4a, C3a, C5a, etc.). Essas reações,
mediadas por agentes sem interação IgE-alergeno, não
são reações de hipersensibilidade embora elas
produzam os mesmos sintomas.
Tabela 1. Mediadores Farmacológicos da Hipersensibilidade Imediata
| |
MEDIADOR
| |
Mediadores preformados em grânulos
| |
histamina
|
broncoconstrição, secreção de muco, vasodilatação, permeabilidade vascular
|
triptase
|
proteólise
|
Cininogenase
|
Cininas e vasodilatação, permeabilidade vascular, edema
|
ECF-A
(tetrapeptídios) | atrai eosinófilos e neutrófilos |
Mediadores recém formados
| |
leukotrieno B4
|
atraente de basófilos
|
leukotrieno C4, D4
|
mesmo que histamina mas 1000x mais potente
|
prostaglandinas D2
|
edema e dor
|
PAF
|
agregação plaquetária e liberação de heparina: microtrombos
|
Assista aos vídeos de ajuda.
As
reações foram classificadas, em 1963,
por P.
H. G. Gell and
Robin
Coombs,
em quatro tipos, numerados de um 1 a 4.
Classificação de Coombs e Gell
Tipo
|
Nomes
alternativos
|
Doenças
frequentemente mencionadas
|
Mediadores
|
Alergia
(imediata)
|
|
|
|
Citotóxica,
dependente de anticorpo
|
|
|
|
Doença
do complexo
imune
|
|
|
|
Delayed-type
hypersensitivity
(DTH),
cell-mediated
immune memory response,
antibody-independent
|
|
|
|
Doença
autoimune
|
|
|
2.
Hipersensibilidade do tipo II - os anticorpos reagem contra
antígenos localizados nas membranas das células humanas
normais ou alteradas; participam diretamente dessa reação
o sistema
complemento,
provocando lise celular e tornando a célula susceptível
a fagocitose, e as imunoglobulinas do tipo G. Hipersensibilidade
do tipo II é uma reação imunológica
caracterizada pela presença de IgG e IgM, com raras
ocorrências de IgA. Estas imunoglobulinas ligam-se aos
antígenos na superfície celular e opsonizam a célula.
podendo leva-la à lise por fagocitose ou através da
ativação do sistema complemento. Pode ocorrer em,
transfusões sanguíneas, eritroblastose fetal, reações
auto-imunes, reações induzidas por drogas, entre
outras.
Tipo
II (tipo citotóxico): Anticorpo citotóxico (IgG e IgM)
formados contra antígenos de superfície celular;
complemento geralmente envolvido. Ex: anemias; hemolíticas
auto-imunes e doença de Godpasture; Anticorpo não
citotóxico contra receptores de superfície celular. Ex:
doenças graves.
As
reações do I envolvem IgE, no tipo II são
mediadas por IgG e IgM Caracteristicas importantes IgG e IgM:
capacidade de ativar o sistema complemento através do domínio
Fc da imunoglobina.
Existem
diversos mecanismos de citotoxicidade dependentes de anticorpos
Modelo
clássico de citotoxidade mediada por anticorpo dirigido contra
eritrócitos:os anticorpos de classe IgM ou IgG ligam-se a um
antigeno na superfície da membrana do eritrócito. Sob
densidade suficiente, a imunoglobina ligada provoca a fixação
do complemento por meio de C1q e a via clássica. Uma vez
ativado o sistema complemento pode provocar a destruição
da célula-alvo por meio de vários mecanismos
diferentes.
Produtos
do complemento: podem lisar diretamente as células-alvo por
meio da formação de complexos de complemento C5b-9.
Complexo conhecido como complexo de ataque à membrana devido à
sua capacidade de se inserir na membrana plasmática como as
aduelas de um barril e formar orifícios ou canis iônicos,
dessa forma destruindo a barreira de permeabilidade e induzindo a
lise celular. Este tipo de lise mediada por complemento é
exemplificada por certos tipos de anemia hemolítica auto-imune
que envolve formação de anticorpo contra antígenos
de grupos sanguíneos nos eritrócitos. Nas reações
transfusionais que resultam de encompatibilidade de grupos sanguíneos
principais, ocorre hemólise devido a ativação do
complemento.
Assista aos vídeos de ajuda.
3.
Hipersensibilidade do tipo III - originada do complexo formado
pelo antígeno e o anticorpo quando estão ligados. Esse
complexo pode originar reações teciduais por ativar o
sistema
complemento,
fazendo que se acione o seu mecanismo de cascata.
A
hipersensibilidade do tipo III tem como mediador uma imunoglobulina
(geralmente IgG). O Antígeno é sempre solúvel
(proteínas).
Quando
não havia antibióticos e já se conheciam os
Anticorpos, tratavam-se as infecções com soro. Vários
indivíduos que usavam para mais de uma vez o soro apresentavam
efeitos colaterais (febre, lesão renal, urticária e
doença do soro).
Os
soros heterólogos (de espécie diferente) tinham
sintomas, eram mais graves que os homólogos. Os sintomas eram
mais graves quando se usava novamente o soro.
As
proteínas do cavalo eram antigênicas para nós. Os
Anticorpo se complexam e se depositam causando lesão tecidual.
A
grande diferença dessa herpes é a presença do
Antígeno solúvel, que se complexa com Anticorpo e pode
se depositar sobre superfícies (precipitação).
Assim pode haver ativação de complemento, havendo
quimiotaxia para PMN e liberação de medidores com
inflamação e lesão tecidual pela fagocitose
frustrada. Há ativação de macrófagos com
produção de I2-1, TNF e outros, que aumentam a
inflamação. Há agregação
plaquetária com formação de microtrombos com
necrose e isquemia.
Nem
sempre o complexo Antígeno/Anticorpo se deposita sobre
células.
Fatores
que influenciam na deposição
1.
Tamanho do imunocomplexo:
•Muito
pequenos: não depositam (não são fagocitados
facilmente).
•Grandes:
fagocitados por macrófagos (são eficientemente
fagocitados).
Situações
em que são produzidos complexos grandes ou pequenos:
•Proporção
relativa de Antígeno/Anticorpo:
•Excesso
de Anticorpo (lesão localizada): Complexo grande , deposição
rápida no local
•Excesso
de Antígeno: complexo pequeno e solúvel, que circula
(se deposita nos filtros naturais: sinóvia glomérulos).
Coloca-se
em tubos de ensaio, quantidade constante de Anticorpo e quantidades
crescentes de Antígeno. Aquece-se a 37ºC. Após 24h
colocam-se os valores em um gráfico (complexos grandes
precipitam).
Quando
a quantidade de Antígeno é alta, há diminuição
da precipitação (inibição da
precipitação).
Quando
há pouco Antígeno, há “sobra”de Anticorpo.
Na
região de excesso de Anticorpo, os complexos formados são
grandes e na região de excesso de Antígeno, os
complexos formados são pequenos (não há
Anticorpo para fazer pontes entre si).
2.
Clearance dos imunocomplexos:
Realizada
pelos SFM e hemácias (há “limpeza”)
→ Complexos
pequenos mais C3b
•impede
produção Fc-Fc para a formação de
antígenoregados grandes.
•imunoaderência
o Neutrófilos, monócitos, macrófagos,
Eosinófilos, células dendríticas.
 |
Fagocitose
deficiente
|
|
persistência
dos complexos
|
|
deposição
|
As
hemácias e as células do Sistema Mononuclear Fagocítico
têm receptores para C3b.
Depende
do SMF e do complemento.
3-Propriedades
físico-químicas do Antígeno e Anticorpo:
•carga
do imunocomplexo valência da imunoglobulina, avidez da ligação.
Quando
há excesso de cargas positivas o complexo tende a se depositar
na membrana dos glomérulos, que tem carga negativa.
4-Fatores
anat6omicos e hemodinâmicos:
•glomérulos
renais e rinoviais são os locais mais freqüentes.
•alta
pressão sanguínea e turbulência.
5-Mediadores.
•Fagócito
mais complexo Antígeno-Anticorpo → estímulo da
produção local de citocínios e mediadores
vasoativos .
Maior
adesão leucocitária ao endotélio.
Maior
permeabilidade capilar.
Maior
deposição de imunocomlexos na parede dos vasos.
Introdução
A
hipersensibilidade do tipo III tem como mediador uma
imunoglobulina (geralmente IgG ) . O Antígeno é
sempre solúvel (proteínas).
Quando
não havia antibióticos e já se conheciam os
Anticorpos , tratavam-se as infecções com soro.
Vários indivíduos que usavam para mais de uma vez o
soro apresentavam efeitos colaterais (febre , lesão renal ,
urticária e doença do soro ).
Os
soros heterólogos (de espécie diferente) tinham
sintomas eram mais graves que os homólogos . Os sintomas
eram mais graves quando se usava novamente o soro.
As
proteínas do cavalo eram antigênicas para nós
. Os Anticorpo se complexam e se depositam causando lesão
tecidual .
A
grande diferença dessa herpes é a presença do
Antígeno solúvel , que se complexa com Anticorpo e
pode se depositar sobre surpefícies ( precipitação
).Assim pode haver ativação de complemento , havendo
quimiotaxia para PMN e liberação de medidores com
inflamação e lesão tecidual pela fagocitose
frustrada . Há ativação de macrófagos
com produção de I2-1 , TNF e outros, que aumentam a
inflamação. Há agregação
plaquetária com formação de microtrombos com
necrose e isquemia.
Nem
sempre o complexo Antígeno / Anticorpo se deposita sobre
células .
Fatores
que influenciam na deposição
1. Tamanho
do imunocomplexo:
•Muito
pequenos : não depositam (não são fagocitados
facilmente)
•Grandes
:fagocitados por macrófagos (são eficientemente
fagocitados)
Situações
em que são produzidos complexos grandes ou pequenos:
•Proporção
relativa de Antígeno/Anticorpo:
•Excesso
de Anticorpo (lesão localizada): Complexo grande ,
deposição rápida no local.
•Excesso
de Antígeno: complexo pequeno e solúvel, que
circula (se deposita nos filtros naturais: sinóvia
glomérulos).
Coloca-se
em tubos de ensaio, quantidade constante de Anticorpo e
quantidades crescentes de Antígeno . Aquece-se a 37ºC. Após 24h colocam-se os valores em um gráfico
(complexos grandes precipitam).
Quando
a quantidade de Antígeno é alta, há
diminuição da precipitação (inibição
da precipitação).
Quando
há pouco Antígeno, há “sobra”de
Anticorpo .
Na
região de excesso de Anticorpo, os complexos formados são
grandes e na região de excesso de Antígeno, os
complexos formados são pequenos (não há
Anticorpo para fazer pontes entre si).
2.
Clearance dos imunocomplexos:
Realizada
pelos SFM e hemácias (há “limpeza”)
→ Complexos
pequenos mais C3b
•impede
produção Fc-Fc para a formação de
antígenoregados grandes.
•imunoaderência
o Neutrófilos, monócitos, macrófagos,
Eosinófilos, células dendríticas.
|
||||||
|
Fagocitose
deficiente
|
|
persistência
dos complexos
|
|
deposição
|
|
As
hemácias e as células do Sistema Mononuclear
Fagocítico têm receptores para C3b.
Depende
do SMF e do complemento.
3 - Propriedades
físico-químicas do Antígeno e Anticorpo:
•carga
do imunocomplexo valência da imunoglobulina, avidez da
ligação.
Quando
há excesso de cargas positivas o complexo tende a se
depositar na membrana dos glomérulos , que tem carga
negativa.
4 - Fatores
anatomicos e hemodinâmicos:
•glomérulos
renais e rinoviais são os locais mais frequentes.
•alta
pressão sanguínea e turbulência.
5-Mediadores.
•Fagócito
mais complexo Antígeno-Anticorpo → estímulo da
produção local de citocínios e mediadores
vasoativos .
Maior
adesão leucocitária ao endotélio.
Maior
permeabilidade capilar.
Maior
deposição de imunocomlexos na parede dos vasos.
Reação
de Arthus
·
O complexo é formado no excesso de Anticorpo.
·
Complexo grande.
·
Deposição local, principalmente em vênulas
(essa só ocorre quando o indivíduo está
exposto freqüentemente ao Antígeno de modo a produzir
excesso de Anticorpo. Quando o Antígeno entra no corpo,
forma-se complexos Antígeno-Anticorpo com muito Anticorpo.
O indivíduo fica cada vez mais susceptível)
Lesão
tecidual na Reação tecidual ocorre no local onde o
Antígeno entrou pois os complexos são grandes
(ZAC:1Ag ). O que favorece a forma de grandes complexos é
que os Anticorpo chegam rapidamente ao local. Isso, por sua vez é
favorecido por vasodilatação.
Ativação
do complemento Complexo Antígeno- Anticorpo
*
C3a, C5a Degradação de mastócitos e liberação
de vasodilatadores (aumenta afluxo
*
Quimiotaxia de neutrófilos de sangue).
*
Exocitose de grânulos Lesão tecidual
*
Agregação Plaquetária
*
Isquemia
*
A fagocitose eficiente diminui esse quadro. Entretanto complexos
grandes são de difícil fagocitose. Linfócitos
não estão envolvidos na HSIII. Esta depende apenas
de Anticorpo.
|
||||||
Situações
que ocorrem Reação de Arthus
|
Ags
inalados
|
|
pneumonite
ou alveolite alérgica extrinca (lesão no pulmão
|
|
porta
de entrada do Antígeno )
|
Sintomas:
tosse, dispnéia, febre (4-6h após), componentes
anafiláticos, lesões residuais.
Doenças
profissionais: Pessoa exposta constantemente ao Antígeno.
Ex:
• pulmão
do ar condicionado: Antígeno de fumaça;
• Bagaçose:
fungos da cana;
• Pulmão
do peleiro:
→Ags
internos → infecções crônicas.
·
W.bancrofti → inflamação → obstrução
linfática → elefantíase.
·
Morte de bactérias por drogas → liberação de
Antígeno → Precipitação de complexo
Antígeno/Anticorpo.
·
Eritema nodoso (reação inflamatória no vaso) em
pacientes com lepra → Droga dopsone.
·
Reação de Jarish – Hersheimer: Tratamento da sífilis
com penicilina.
·
Lesões articulares e pulmonares na artrite reumatóide
(imunoglobulina contra IgG self).
·
Reações de pele nas vacinações
anti-raiva.
Doenças
por complexos circulantes
Causas:
·
Excesso de Antígeno
·
Complexos pequenos
Podemos
ter 3 entidades patológicas distintas devido aos complexos
circulantes:
a.
Doença do soro
b.
Glomérulonefrite
c.
Deposição em outros locais
A.
Doença do Soro (depósito em vasos sistêmicos)
Início
dos sintomas: 8 dias após aplicações do soro
(homólogo ou heterólogo) ou de drogas (com grande meia
vida).
Para
haver deposição dos complexos precisa-se,
provavelmente, de alteração prévia da
permeabilidade capilar por: serotonina de plaquetas, mediadores
liberados de basófilos ( Através de anafilotoxina IgE).
Patogenia:
1.
Deposição do complexo na membrana basal.
2.
Separação das células endoteliais e exposição
das membranas basais. Então ocorre ativação do
complemento e liberação de anafilotoxinas como C3a, C5a
(vasodilatadores).
3.
Depois que o complexo estiver preso à parede, temos a chegada
de neutrófilos , o que ocorre também na reação
de Arthus. A diferença é o local onde ocorre (pequenos
vasos) e que há menor quantidade de Antígeno.
Ocorre
separação das células endoteliais (por
mediadores) e exposição da membrana basal (de pele,
articulações, rins, coração) na qual se
deposita complexos. Então os sintomas ocorrem nessas regiões.
Quando
a produção de Anticorpo aumenta, os complexos tornam-se
maiores e são fagocitados eficientemente (sofrem
clearance).Com isso diminui os sintomas pois não haverá
mais lesões no vaso e o paciente se recupera da doença
do soro e não da doença causada pelo antígeno.
Sintomas:
febre (TNF,IL-1), linfadenopatia , Rash, Urticaria (bristamina),
dores articulares, albuminuria, alterações cardíacas,
glomerulonefrite, diminuição da concentração
do complemento sistêmico.
Anticorpo/Antígeno
>1
Quando
o número de complexos [Antígeno- Anticorpo] é
grande, ou apresentam permanência prolongada no sangue, os
sistemas responsáveis pela remoção desses
complexos (fagócitos mononucleares, eritrócitos e
complemento) ficam saturados e os complexos passam a se depositar nos
tecidos.
B.
Glomérulonefrite (GN)
Trata-se
de uma doença dinâmica, de longa duração
que ocorre quando o Antígeno persiste (infecções
crônicas e doenças auto-imunes) no organismo. Ex: Lupus
eritematoso sistêmico (LES), tireodite, síndrome
nefrótica da Nigéria, Doença de Chagas,
Schistosomose, GN Difusa Aguda Pós Estreptocócica.
A
deposição de complexos Antígeno-Anticorpo no
glomérulo ocorre na seguinte ordem:
1.
Complexos induzem liberação de mediadores vasoativos de
basófilos e plaquetas que causam os seguintes itens.
2.
Separação das células endoteliais.
3.
Ligação de complexos maiores à membrana basal
exposta. Complexos menores atravessam a membrana.
4.
Indução da agregação plaquetária.
5.
PMN atraídos fazem fagocitose frustrada causando lesão
da membrana basal.
·
Complexos menores depositam-se do lado epitelial dos glomérulos
·
Os complexos progressivamente maiores são retidos dentro ou
sob o lado endotelial, produzindo massas amorfas.
C.
Outros locais de deposição
·
Plexo corióide.
·
Pele (membrana basal das junções epidérmicas).
·
Artérias.
·
Sangue ( causando o choque hemorrágico).
Assista aos vídeos de ajuda.
4.
Hipersensibilidade do tipo IV - são as hipersensibilidades
tardias, mediadas diretamente por células, mais
especificamente pelos linfócitos T. É a que ocorre na
tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microorganismos
de baixa virulência. O linfócito T entra em contato com
antígenos dos microorganismo, transformando-se em T1 e
passando a secretar uma série de citocinas que atuam
diretamente no tecido, destruindo-o. Acredita-se que os linfócitos
T sejam recrutados pelos macrófagos para o local agredido.
Reação
de hipersensibilidade de contato
Linfócitos
T e Macrófagos Liberação de citocinas
- IL-2
- – ativação de LT e M
- – IL-1
- – produzida por M
- – TNF-
- – produzida por M, atividade citotóxica
- – IFN-
- – ativação de M Hipersensibilidade tardia
- experimentais: ác. pícrico, dinitroclorobenzeno (DNCB), DNFB
- via percutânea: metais, borracha, resina, vegetais.
- PPD (proteína purificada) intradérmica
- espessamento de pele (máx. em 48-72 h)
- supressão: carências protéicas e calóricas, infecções virais, bacterianas e virais (teste experimental de dermatite de contato).
Reação
tuberculínica
Assista aos vídeos de ajuda.
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