O que é um transplante?
Assista a vídeo aula no YouTube. Muito interessante.
Processo
de retirada de células, tecidos ou órgãos,
chamados enxertos, de um indivíduo e a sua inserção
em um indivíduo (geralmente) diferente.
Função:
Os transplantes são utilizados para suprir o déficit
funcional do receptor.
Limitação:
Resposta imune do receptor ao tecido doado - Rejeição.
Tipos de enxertos
Enxerto
autólogo ou auto-enxerto:
l
Transplantado de um indivíduo para si mesmo.
l
Não se desenvolve reações de rejeição.
l
Exemplos:
Ø
Ponte de Safena/Mamária
Ø
Enxertos de pele
Singênicos
Transplante
de órgãos ou tecidos entre indivíduos
geneticamente idênticos (gêmeos):
l
Não se desenvolve rejeição
Alogênicos
ou aloenxertos
Transplantes
entre indivíduos geneticamente diferentes porem da mesma
espécie:
l
Grande maioria dos enxertos.
l
Enxerto é rejeitado.
l
Antígenos são chamados de aloantígenos.
Xenogênicos
l
Transplantes entre indivíduos de espécies diferentes.
l
Enxerto fortemente rejeitado.
l
Antígenos são chamados de xenoantígenos.
l
Suprimento
de órgãos é muito menor que a demanda.
l
Interesse em transplantar órgãos de outros mamíferos
em Seres Humanos.
O
Transplante Alogênico
l
O receptor do enxerto é capaz de reconhecer as células
do doador e montar uma resposta contra elas.
l
Os principais responsáveis pelos processos de rejeição
são as moléculas do complexo de histocompatibilidade
principal (MHC).
l
Essas moléculas são codificadas por genes altamente
polimórficos que são amplamente expressas.
As
moléculas do MHC alogênicas são reconhecidas
pelas células T do receptor de duas formas:
1-
Apresentação direta è
Onde o MHC alogênico é apresentado intacto ao TCR por
Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) do doador.
Apresentação
Direta
Moléculas
do MHC alogênicas com peptídeo ligado podem imitar o
determinante formado por uma molécula de MHC própria e
peptídeo estranho.
2-
Apresentação indireta
l
Onde o MHC alogênico é processado e apresentado como um
antígeno comum por APCs do receptor.
Antígenos
de histocompatibilidade secundários:
l
Outros antígenos do aloenxerto também podem ser
apresentados pela via indireta.
l
Esses antígenos induzem uma rejeição fraca ou
mais lenta que o MCH.
Ativação
das Células T aloreativas
A
ativação de linfócitos T alorreativos depende da
apresentação dos aloantígenos por APCs do doador
presentes no enxerto ou APCs do receptor que captam e apresentam
aloantígenos.
Células
T CD4+ aloreativas se diferenciam em células efetoras, migram
para o local do enxerto e o destroem principalmente através
das reações de hipersensibilidade tardia.
l
Células T CD8+ alorreativas ativadas pela via direta se
diferenciam em CTLs e destroem células do enxerto que
expressam MCHI alogênico.
l
CTLs gerados pela via indireta NÃO destroem diretamente as
células estranhas pois são restritas ao MHC próprio.
Mecanismos
efetores
Mecanismos
efetores da rejeição a aloenxertos
Os
aloenxertos estimulam respostas de células T e B semelhantes
às respostas imunes a antígenos protéicos
convencionais, porém com algumas particularidades. O
reconhecimento do aloantígeno por células T leva a
proliferação e diferenciação de
linfócitos virgens em células efetoras, que migram para
o enxerto e medeiam a rejeição.
Paralelo ao reconhecimento dos aloantígenos, a ativação de células alorreativas é coestimulada pela presença das moléculas B7-1 e B7-2, as citocinas CD80 e CD86 respectivamente. O bloqueio destas citocinas, é uma importante estratégia terapêutica de imunossupressão. A ativação de células B alorreativas ocorre sob os mesmos mecanismos de apresentação indireta de antígeno.
Os mecanismos efetores responsáveis pela rejeição de aloenxertos pelo sistema imunológico são mediados, juntamente com as citocinas inflamatórias, por três células: as células T alorreativas CD4+ (MHC II) que levam a produção de citocinas inflamatórias, ou seja, resultam em processo inflamatório semelhante a reação de hipersensibilidade do tipo tardia; células T alorreativas CD8+ (MHC I) que levam a ativação do linfócito T citotóxico (matam células nucleadas do enxerto) e a produção de citocinas inflamatórias; e células B alorreativas que produzem os aloanticorpos.
A
rejeição de enxertos é classificada com base nas
características histopatológicas ou no curso temporal
e são chamadas de:
l
Rejeição Hiperaguda
l
Rejeição Aguda
l
Rejeição Crônica
Rejeição
Hiperaguda
l
Caracterizada pela oclusão trombótica dos vasos
sanguíneos do enxerto em minutos ou horas após o
transplante.
l
Anticorpos pré-existentes do receptor se ligam aos antígenos
endoteliais do doador.
l
Exemplo: aloanticorpos contra antígenos do sistema ABO.
Mecanismo:
Anticorpos do Hospedeiro + Antígenos Endoteliais do Doador →
Ativação do Complemento → Lesão Endotelial →
Adesão e Agregação de Plaquetas → Trombose →
Oclusão Vascular → Lesão Isquêmica
Irreversível.
Rejeição
Aguda
l
Lesão vascular e parenquimatosa mediada por L.T e anticorpos
l
Os L.T respondem aos aloantígenos em células
parenquimatosas.
l
As células T causam lise direta das células do enxerto
(CD8+).
l
Produção de citocinas è Inflamação è lesão do enxerto (CD4+).
l
Padrão histológico è Necrose da parede dos vasos com
inflamação aguda.
Pode ser classificada em celular, quando mediada por células T → morte mediada por Linfócito T Citotóxico, levando a necrose do parênquima do enxerto, ou humoral, quando mediada por anticorpos, que se ligam ao HLA levando a uma trombose intravascular.
Rejeição
Crônica
l
Intensa produção de citocinas por Macrófagos
l
Proliferação de células musculares lisas da
íntima
l
Oclusão arterial
l
Estas lesões podem ser causadas por reações de
DTH contra aloantígenos da parede vascular.
Mecanismo:
Secreção de citocinas → Proliferação de
células vasculares endoteliais e células da musculatura
lisa → Comprometimento do fluxo sanguíneo do parênquima
do órgão (isquemia) → Dano Tecidual → Fibrose.
Prevenção
e tratamento da rejeição
l
A principal forma de tratar ou prevenir reações de
rejeição é a imunossupressão.
l
Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfócitos
T.
Drogas Imunossupressoras
Tipos de Imunossupressores:
Estas são as medicações imunossupressoras geralmente utilizadas nos transplantes:
Princípio Ativo - Nomes Comerciais ®
Azatioprina - Imuram®
Tacrolimo - Prograf® , Tarfic® e Tacrofort®
Ciclosporina - Sandimmum® e Sigmasporim®
Prednisona - Meticorten®, Artinizona®, Corticorten®, Flamacorten®, Predson®, Prednax®, Prednis, Predcort® e Precortil®.
Micofenolato de Sódio - Myfortic®
Micofenolato Mofetil - Cellcept®
Everolimo - Certican®
Sirolimo - Rapamune®
ESQUEMA
TRIPLICE
A combinação de medicamentos, geralmente em esquema tríplice, ou seja, com três imunossupressores, visa garantir melhor eficácia do tratamento, pois cada um deles tem mecanismos de ação diferentes e a combinação possibilita usar doses mais seguras, evitando eventos adversos.
Corticoesteróides
l
Diminuição da Inflamação
l
Bloqueio de citocinas
l
TNF
l
IL1
Imunossupressão
Inespecífica/Susceptibilidade a infecções
Transplantes especiais
Transplante
de medula óssea
l
Células hematopoiéticas indiferenciadas
pluripotenciais.
l
Aplicação:
Ø
Defeitos adquiridos em células sanguíneas ou
células do sistema imune.
- Ø Correção de enzimas eproteínas defeituosas (Hb).
- Ø Leucemias.
- Ø Para que as células do transplante ocupem nichos na medula do receptor é necessário.
- Ø Um pré-tratamento (Radiação/Quimioterapia).
- Ø As células indiferenciadas são rejeitadas fortemente.
- Ø Há a necessidade de uma imunossupressão quase completa do receptor.
Doença
Enxerto x Hospedeiro (GVHD)
l
Causada por Linfócitos T maduros enxertados no inóculo
de medula contra os aloantígenos do hospedeiro.
l
Morte de células epiteliais na pele, no fígado e no
trato gastrointestinal.
Imunodeficiência
pós transplante de medula óssea
l
Causada por:
Ø
Incapacidade de gerar um repertório completo de linfócitos.
Ø
Número e variedade de progenitores insuficiente.
Ø
População de células supressoras “desmascarada”
pela irradiação.
Transfusões
Sanguíneas
l
Forma de transfusão onde células sanguíneas são
transferidas.
l
Principal barreira è resposta contra antígenos de
superfície.
l
Sistema ABO, antígeno Rhesus (Rh), Antígeno Lewis.
l
Ausência do antígeno è produção de
anticorpos naturais contra ele.
Transfusões
errados levam a:
Ø
Ligação de anticorpos às células
transfundidas.
Ø
Fagocitose extensiva de hemácias opsonizadas
Ø
Ativação do complemento
Ø
Lise intravascular
Ø
Insuficiência renal devido a hemoglobina
Ø
Coagulação
intravascular
Ø
Hemorragia
O
fator Rh e a Eritroblastose Fetal
l
Causada por respostas a antígenos Rh presente em hemácias.
l
Necessita de sensibilização prévia.
Disponível em:
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